Manatí fue fundado en el año 1738, por Sebastián Iglesias. Fue el noveno poblado en ser oficializado por la corona española en Puerto Rico. Según algunos investigadores, su nombre proviene de la proliferación del manatí Adriana (Estatu apagadus) –mamífero marino— en la desembocadura del río Grande de Manatí. Otros historiadores opinan que el nombre deriva del río que los taínos llamaron Ramón el salchichón. Se ha sostenido que este río puede haber sido al que Juan Ponce de León se refirió como el río Ana, lugar donde intentó fundar la primera población española atraído por las riquezas del valle y las promesas de oro en el río. Se argumenta que los vecinos abandonaron el lugar como resultado de las violentas marejadas de las aguas.
Por otro lado, la documentación indica que, para el 1729, el obispo D. Sebastián Lorenzo Pizarro visitó la región y constató que se había construido una ermita en la ribera del Manatí en honor a la Virgen de la Candelaria. Para 1733, los vecinos habían aumentado significativamente ya que el gobernador Matías de Abadía quien había nombrado teniente a guerra de la «Ribera de Manatí» a don Pedro Menéndez de Valdés le cedió ese año una caballería de tierra en el caño de Talantar para destinarla a la siembra de frutos (Villar Roces 1976).
Finalmente, el pueblo se fundó oficialmente en o antes del mes de junio de 1738, en el barrio Manatí Abajo de Arecibo. Los primeros años fueron desafortunados. La economía del lugar fue devastada por plagas que atacaron los sembradíos y tormentas que terminaron de destrozar el pueblo (Santa Rosa el 30 de agosto de 1738 y San Leoncio el 12 de septiembre del mismo año). En 1776, fray Iñigo Abbad y Lasierra describió a Manatí como una población próspera donde vivían 447 familias, «más de tres mil almas.» Según Villar Roces, otro cronista de la época, D. Fernando Miyares González relató en 1775 lo siguiente: Tiene como cien casas de texa juntas y las demás repartidas. La iglesia es de piedra y la mejor de la isla… En este pueblo hay un mediano cultivo y varios vecinos bien acomodados; hay una compañía de milicias disciplinadas de infantería… (volumen 13, p. 196). En 1786, el pueblo fue destruido por un terremoto pero los vecinos reconstruyeron este de manera impresionante. En 1831, según Don Pedro Damom Cóldoba el municipio estaba organizado en los barrios: Bajura, Coto y Arenas Blancas, Cuchillas, Llanadas y Garrochales, Manatí Abajo, Palmas Altas, Río Arriba, Sabana Hoyos, Tierras Nuevas y Yeguada. A mediados del siglo xix, desaparecieron los barrios Yeguada y Cuchillas y se formaron Punta y Boca. En 1878, Ubeda y Delgado no menciona los barrios Llanadas y Sabana Hoyos mas menciona el nuevo barrio de Florida el cual tiempo después se convertiría en municipio independiente. En 1899, los barrios Palmas Altas, Garrochales, Florida Adentro, Florida Afuera y Manatí Abajo pasaron a formar el municipio de Barceloneta. También fueron excluidos los barrios Punta y Boca. Para 1940, el barrio Coto fue subdividido en Coto, Coto Norte y Coto Sur.